用益生菌“训练”免疫系统？Nature：重大进展！个性化细菌疫苗有望成为癌症免疫疗法

在一项新的研究中，来自哥伦比亚大学的研究人员设计出了一种能教育免疫系统消灭癌细胞的益生菌，从而为利用细菌的天然肿瘤靶向特性研制新型癌症疫苗打开了大门。这种细菌癌症疫苗可以个性化地攻击每个人的原发肿瘤和转移灶，甚至可以预防未来的复发。

相关研究结果于2024年10月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy”。

在使用晚期结肠直肠癌和黑色素瘤小鼠模型进行的研究中，这种细菌疫苗增强了免疫系统的功能，抑制了原发性癌症和转移性癌症的生长，在许多情况下甚至消除了原发性癌症和转移性癌症。身体的健康部位则不受影响。事实证明，这种细菌疫苗的疗效尤其优于以往大量癌症临床试验中使用的基于肽的治疗性癌症疫苗。

论文共同第一作者、哥伦比亚大学瓦杰洛斯内外科医学院医学博士学生Andrew Redenti说：“我们的系统的重要优势在于其独特的能力，能够协调重建和激活免疫系统的所有分支，诱导富有成效的抗肿瘤免疫反应。我们相信，这就是为什么该系统在其他免疫疗法却很难治疗的晚期实体肿瘤模型中效果如此之好。”

论文共同第一作者、哥伦比亚大学的博士生Jongwon Im说：“这种细菌疫苗能够控制或消除晚期原发性或转移性肿瘤的生长，并延长小鼠模型的存活期。”

这种细菌疫苗针对每种肿瘤进行了个性化设计。论文共同通讯作者、哥伦比亚大学瓦杰洛斯内外科医学院微生物学与免疫学副教授Nicholas Arpaia说：“每种癌症都是独一无二的，肿瘤细胞携带与正常健康细胞截然不同的基因突变。”他补充说：“随着我们继续通过进一步的基因编程整合更多的安全性优化，我们离在患者身上测试这种疗法的目标越来越近了。”

利用细菌治疗癌症

利用细菌治疗癌症的历史可以追溯到19世纪末。当时，纽约医院的外科医生William Coley博士观察到，注射细菌后，一部分无法手术的肿瘤患者的肿瘤消退了。如今，细菌仍被用于早期膀胱癌患者的治疗。科学家们现在知道，一些细菌可以自然迁移到肿瘤并在肿瘤内定植，它们可以在通常缺氧的环境中茁壮成长，并在局部引起免疫反应。但通过这种方式，细菌通常不会精确控制或引导免疫反应来攻击癌症。

Arpaia博士说：“仅凭这些特性，细菌通常不足以激发能够摧毁肿瘤的免疫反应，但它们是建立癌症治疗新领域的良好起点。”

微生物肿瘤新抗原活疫苗工程设计

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08033-4

如何安全地激发免疫系统的多个部分？

这种新系统以大肠杆菌的益生菌株为起点。然后，作者进行了多种基因修饰，以精确控制细菌与免疫系统的互动方式，并教育免疫系统以便诱导肿瘤杀伤。这些经过基因改造的细菌会编码称为新抗原的癌症特异性蛋白靶标。这些细菌递送的新抗原训练免疫系统靶向并攻击表达相同蛋白的癌细胞。新抗原被用作肿瘤靶标，这样，缺乏这些癌症标志蛋白的正常细胞就不会受到影响。

由于这种细菌系统的性质和作者设计的额外基因修饰，这种细菌癌症疗法还能同时克服肿瘤用来阻断免疫系统的免疫抑制机制。这些基因修饰的目的还在于阻止这些细菌逃避免疫攻击的天生能力。作为一项安全措施，这意味着这些经过基因改造的细菌很容易被免疫系统识别和清除，如果它们没有找到肿瘤，就会被迅速清除出体外。

在对小鼠进行测试时，作者发现，这些经过复杂编程的细菌癌症疫苗能招募多种攻击肿瘤细胞的免疫细胞，同时阻止通常会抑制肿瘤定向免疫攻击的反应。这种细菌疫苗还能在小鼠罹患肿瘤之前减少肿瘤的生长，并能防止已治愈的小鼠重新长出同样的肿瘤，这表明这种疫苗可能有能力防止已缓解的患者癌症复发。

个性化治疗

对于人类来说，制造这种细菌疫苗的第一步是对患者的癌症进行测序，并利用生物信息学识别其独特的新抗原。接下来，将对细菌进行改造，使其产生大量已确定的新抗原以及其他免疫调节因子。当输注到肿瘤患者体内时，这些细菌就会前往肿瘤，在那里安家落户，并稳定地生产和递送其载荷的工程“药物”。一旦被这种细菌疫苗激活，免疫系统就会消灭扩散到全身的癌细胞，防止进一步转移。

由于每种肿瘤都有自己的新抗原，因此免疫疗法将为每位患者量身定制。论文共同通讯作者、哥伦比亚大学工程学院生物医学工程副教授Tal Danino博士说：“治疗的时间首先取决于对肿瘤进行测序所需的时间。然后，我们只需要制造细菌菌株，这可能相当快。细菌的制造比其他疫苗平台更简单。”

这些细菌经设计后还能抵御癌症快速变异和逃避治疗的能力。Arpaia说：“由于我们的平台允许我们提供如此多不同的新抗原，理论上肿瘤细胞很难同时失去所有这些靶点并躲避免疫反应。”作者认为，他们的方法可能会在早期癌症疫苗没有成功的地方取得成功。早期癌症疫苗虽然可以诱导针对肿瘤新抗原的免疫反应，但对免疫抑制性肿瘤环境的直接调节却没有达到这种程度。

Arpaia补充说：“细菌可以递送更高浓度的药物，高于全身系统递送它们时所能承受的浓度。在这项研究中，我们可以将递送直接限制在肿瘤上，并在局部调节刺激免疫系统的方式。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Andrew Redenti et al. Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08033-4.